Мышечная дистрофия Дюшенна: генетика, диагностика и современное мультидисциплинарное лечение
Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна (МДД, DMD) — наследственное Х-сцепленное рецессивное нервно-мышечное заболевание, вызванное мутацией гена DMD на Xp21.2, кодирующего белок дистрофин. Описана французским неврологом Guillaume Duchenne в 1861 году. По МКБ-10 — G71.0 (мышечные дистрофии). Заболеваемость — около 1 на 5 000 живых рождений мальчиков; одно из самых частых наследственных смертельных заболеваний у детей. Девочки болеют крайне редко (носительство — у матерей; манифестная форма — при X-инактивации). В 70 % — наследственная (с предыдущим случаем в семье или у бессимптомной матери-носителя), в 30 % — спонтанная мутация de novo. Ген DMD — один из самых больших генов человека (2,4 Mb, 79 экзонов). Первые симптомы — задержка моторного развития (позднее освоение ходьбы), частые падения, трудности подъёма по лестнице — возникают в 2–5 лет. Тест Гауэрса (Gowers sign) — патогномоничный: ребёнок при вставании из положения сидя на полу «карабкается» по своим ногам. Псевдогипертрофия икроножных мышц («буратиновские икры») — за счёт замещения мышечной ткани фиброзной и жировой. Без лечения утрата способности самостоятельно ходить — в 11–13 лет. Современная мультидисциплинарная терапия (Birnkrant и Bushby, Lancet Neurology 2018, 3 части) — стандарт. Включает: глюкокортикоиды (преднизолон, deflazacort, vamorolone — FDA 2023); таргетная exon-skipping терапия (eteplirsen, golodirsen, viltolarsen, casimersen); генотерапия (delandistrogene moxeparvovec — Elevidys, FDA 2023, для конкретных мутаций); HDAC-ингибиторы (givinostat, FDA 2024); кардиозащита; ИВЛ при дыхательной недостаточности; ортопедическая коррекция; нутритивная поддержка. Современные пациенты при адекватной терапии доживают до 30–40 лет.
Что делать на приёме — короткий чек-лист
МДД — редкое, но прогностически тяжёлое заболевание. Главная задача врача первичного звена / педиатра — заподозрить при задержке моторного развития, частых падениях, трудностях подъёма по лестнице у мальчика 2–5 лет; выполнить минимум диагностики (КФК! — основной скрининг-маркер); направить в генетическую консультацию и мультидисциплинарный центр. Современная терапия меняет прогноз — раннее начало критически важно.
- Заподозрить. У мальчика 2–5 лет: задержка моторного развития (поздно начал ходить — после 18 мес; неуклюжая, переваливающаяся походка; быстро устаёт; частые падения; трудности подъёма по лестнице, бега, прыжков); псевдогипертрофия икроножных мышц; положительный тест Гауэрса. Семейный анамнез (брат / дядя по матери с похожим заболеванием — настораживающе).
- Тест Гауэрса. Попросить ребёнка встать из положения сидя на полу. При МДД он «карабкается по себе» — опираясь руками на голени, затем колени, затем бёдра, переходя в вертикальное положение. Патогномонично.
- Скрининг — КФК (креатинфосфокиназа). При МДД повышена в 50–200 раз нормы (часто > 5 000 Ед/л, иногда > 20 000 Ед/л). АЛТ и АСТ также повышены (часто ошибочно интерпретируется как гепатит). Это первый и самый важный лабораторный признак — у ребёнка с задержкой моторного развития, перед педиатром — ОБЯЗАТЕЛЬНО КФК.
- Базовое лабораторно-инструментальное обследование. ОАК, биохимия (с обязательным КФК, АЛТ, АСТ; ЛДГ; альдолаза при возможности). ЭКГ + ЭхоКГ — кардиомиопатия у части пациентов уже в школьном возрасте. ЭНМГ (электронейромиография) — миопатическая картина без нейрогенных признаков.
- Направление в генетическую консультацию. Молекулярная диагностика — золотой стандарт. MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification) выявляет 65–70 % мутаций (делеции / дупликации одного или нескольких экзонов гена DMD); полногеномное / экзомное секвенирование — точечные мутации, не выявляемые MLPA. После генетической верификации — медико-генетическое консультирование семьи (носительство у матери, риск для будущих детей).
- Направление в мультидисциплинарный центр. В РФ — крупные неврологические центры (НМИЦ ЗД РАМН, кафедры детской неврологии). Команда: детский невролог, генетик, кардиолог, пульмонолог, ортопед, физиотерапевт, диетолог, психолог, социальный работник. По Birnkrant-Bushby 2018 — стандарт ведения.
- Глюкокортикоиды — основа базисной терапии. Преднизолон 0,75 мг/кг/сут или deflazacort 0,9 мг/кг/сут; vamorolone 6 мг/кг/сут (FDA-одобрен 2023 для DMD, лучший профиль побочных эффектов — меньше задержки роста и остеопороза). Начинаются как можно раньше после установления диагноза, до утраты амбулаторности.
- Таргетная терапия. По мутации:
- Exon-skipping — фосфоротиоат олигонуклеотиды, восстанавливают рамку считывания: eteplirsen (exon 51), golodirsen / viltolarsen (exon 53), casimersen (exon 45). Применимы у 10–15 % пациентов по типу мутации.
- Генотерапия — delandistrogene moxeparvovec (Elevidys, Sarepta, FDA-approved 2023) — AAV-векторный микро-дистрофин для пациентов с DMD. Однократное в/в введение.
- HDAC-ингибитор givinostat (Italfarmaco, FDA-approved 2024) — уменьшает воспаление и фиброз мышц. Перорально.
- Поддерживающая терапия. Кардиомониторинг (ЭКГ, ЭхоКГ ежегодно, далее по показаниям; ингибиторы АПФ / БРА / спиронолактон при кардиомиопатии — начинать рано). Пульмонологический мониторинг (спирометрия, ночная пульсоксиметрия) — при FVC < 60 % предс. — NIV (неинвазивная вентиляция). Ортопедическая (профилактика и коррекция сколиоза, контрактур; иногда — операции). Нутритивная поддержка. Физиотерапия (растяжка, низкоинтенсивные упражнения; гимнастика — НЕЛЬЗЯ изнурительная).
- Психосоциальная поддержка семьи. Сообщение диагноза — деликатно, в присутствии обоих родителей, в специализированном учреждении, не на бегу. Группы поддержки родителей (Парепро Дюшенн, фонды). Финансовая поддержка (инвалидность). Долгосрочное планирование — обучение, профессия, переход во взрослую медицину.
Определение и генетика
Историческая справка
Описан французским неврологом Guillaume Benjamin Amand Duchenne в 1861 году («Paraplégie hypertrophique de l'enfance de cause cérébrale»). Менее тяжёлая форма с тем же геном — описана Peter Emil Becker в 1955 году (мышечная дистрофия Беккера). В 1986 году Louis Kunkel идентифицировал ген DMD на Xp21.2. В 1987 — белок дистрофин.
Генетика
- Ген: DMD на длинном плече Х-хромосомы (Xp21.2). Один из самых больших генов человека: 2,4 Мб, 79 экзонов; кодирует белок дистрофин (427 кДа), часть дистрофин-гликопротеинового комплекса (DGC), стабилизирующего сарколемму мышечного волокна.
- Тип наследования: Х-сцепленный рецессивный. Мать — обычно бессимптомный носитель (33 % случаев — de novo мутация без семейного анамнеза). Все дочери больного отца — носители; все сыновья больного отца — здоровы. У сыновей матери-носителя — риск 50 % быть больным, у дочерей — 50 % быть носителем.
- Типы мутаций: делеции одного или нескольких экзонов (60–65 %); дупликации (5–10 %); точечные мутации (нонсенс, миссенс, splice-site — 25–30 %).
- «Reading frame rule» (Monaco 1988): мутации, сохраняющие открытую рамку считывания (in-frame), приводят к частично функциональному белку → форма Беккера (мягче). Мутации, нарушающие рамку (out-of-frame), приводят к отсутствию или нефункциональному дистрофину → форма Дюшенна (тяжёлая).
- Девочки-носители — обычно бессимптомны, но 8–10 % имеют клинические проявления (от лёгкой миопатии до полной формы) за счёт неравной X-инактивации.
Эпидемиология
- Заболеваемость: 1 на 3 500–5 000 живых рождений мальчиков (по разным данным; современные оценки ближе к 1 / 5 000).
- Распространённость: ~ 4–6 на 100 000 населения.
- Девочки болеют клинически крайне редко (носительство — у 1 / 100–200 женщин в популяции, но манифестная форма у меньшинства носителей).
Дюшенн vs Беккер — формы одного гена
| Параметр | Дюшенн (DMD) | Беккер (BMD) |
|---|---|---|
| Дистрофин | Отсутствует или < 5 % нормы | Частично функциональный, 5–30 % (укороченный) |
| Возраст начала | 2–5 лет | 5–15 лет (иногда позже) |
| Утрата способности ходить | 11–13 лет (без ГКС) | 40+ лет (иногда никогда) |
| Кардиомиопатия | Часто, развивается рано | Часто, ведущая причина смерти при сохранной мышечной функции |
| КФК | 50–200× нормы | 5–50× нормы |
| Тип мутации | Out-of-frame (нарушение рамки считывания) | In-frame (сохранение рамки) |
| Распространённость | 1 / 5 000 мальчиков | 1 / 18 000 мальчиков |
Клинические стадии МДД
1. Пресимптоматическая (0–2 года)
- Бессимптомная или минимальные признаки. Иногда — задержка моторного развития (позднее держание головы, поздняя самостоятельная ходьба).
- Случайно выявляемое повышение АЛТ / АСТ при обследовании по другому поводу — указывает на необходимость определения КФК.
2. Ранняя амбулаторная (2–6 лет)
- Манифестация: переваливающаяся «утиная» походка (за счёт слабости тазового пояса), частые падения, трудности подъёма по лестнице, бега, прыжков.
- Тест Гауэрса положительный.
- Псевдогипертрофия икроножных мышц (плотные, увеличенные за счёт фиброза и жирового замещения).
- Может быть задержка речи / интеллектуального развития (у 30 % — низкий IQ, умеренное снижение).
3. Поздняя амбулаторная (6–11 лет)
- Прогрессирующая слабость проксимальных групп мышц.
- Хождение на цыпочках, лордоз поясничного отдела.
- Контрактуры суставов (особенно ахиллова сухожилия, коленных, локтевых).
- Снижение функциональной активности; трудности самообслуживания.
4. Ранняя неамбулаторная (11–14 лет)
- Утрата способности самостоятельно ходить (без терапии — медиана 9–13 лет; с ГКС — отсрочка на 2–4 года).
- Передвижение в кресле-каталке.
- Прогресс сколиоза.
- Снижение функции рук.
5. Поздняя неамбулаторная (15+ лет)
- Дыхательная недостаточность (рестриктивный тип за счёт слабости диафрагмы и сколиоза). FVC снижается.
- Кардиомиопатия (дилатационная). СН.
- Полная зависимость в самообслуживании.
- NIV (неинвазивная вентиляция) сначала ночная, затем длительная.
- Без современной терапии — медиана выживаемости 19–25 лет.
- С современной мультидисциплинарной терапией — до 30–40 лет.
- Причины смерти: дыхательная недостаточность, кардиомиопатия / аритмии.
Диагностика
1. Первичный скрининг
- КФК — главный лабораторный маркер. В 50–200 раз выше нормы (часто > 5 000 Ед/л, иногда > 20 000 Ед/л). При повышенных АЛТ / АСТ у ребёнка без явной гепатологической причины — ОБЯЗАТЕЛЬНО определять КФК (часто ошибочно интерпретируется как гепатит).
- АЛТ, АСТ, ЛДГ, альдолаза — повышены (за счёт выхода ферментов из мышц).
- ЭНМГ — миопатический паттерн (низкоамплитудные, кратковременные потенциалы двигательных единиц; снижение интерференционной активности).
2. Молекулярная генетика — золотой стандарт подтверждения
- MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification) — выявляет 65–70 % мутаций (делеции, дупликации экзонов). Первый шаг после повышенной КФК.
- Секвенирование гена DMD (или экзомное / геномное секвенирование) — для выявления точечных мутаций, не обнаруживаемых MLPA (нонсенс, миссенс, splice-site).
- Биопсия мышц с иммуногистохимией для определения уровня дистрофина — применяется реже сейчас, когда молекулярная генетика более доступна.
3. Дополнительная диагностика органной патологии
- ЭКГ + ЭхоКГ — ежегодно с момента диагностики. Поиск дилатационной кардиомиопатии. У пациентов младшего возраста — обычно норма, но изменения начинаются в школьном возрасте.
- Спирометрия + ночная пульсоксиметрия + полисомнография (при показаниях) — мониторинг дыхательной функции.
- МРТ мышц — оценка степени поражения, фиброза, жирового замещения.
- Остеоденситометрия (DXA) — каждые 1–2 года при ГКС-терапии (остеопороз).
- Психометрика — у части пациентов когнитивные нарушения.
Современное лечение (Birnkrant-Bushby 2018)
Базисная терапия — глюкокортикоиды
| Препарат | Доза | Особенности |
|---|---|---|
| Преднизолон | 0,75 мг/кг/сут (ежедневно или 10 дн вкл/10 дн выкл) | Базовый, доступный. Побочные эффекты: задержка роста, ожирение, остеопороз, катаракта. |
| Deflazacort | 0,9 мг/кг/сут | Меньше прибавки веса, чем преднизолон. Дороже. FDA-approved 2017. |
| Vamorolone | 6 мг/кг/сут | Диссоциативный стероид. Меньше задержки роста и остеопороза. FDA-approved 2023. |
Начало терапии — как можно раньше после установления диагноза, обычно в возрасте 4–6 лет, до утраты амбулаторности. Продолжение — пожизненно (с коррекцией дозы при побочных эффектах).
Таргетная терапия (по типу мутации)
Exon-skipping (фосфоротиоат олигонуклеотиды)
Восстанавливают рамку считывания, позволяя синтезу частично функционального белка (как при Беккере).
- Eteplirsen (Exondys 51) — exon 51 (~ 13 % мутаций); FDA 2016.
- Golodirsen (Vyondys 53) — exon 53; FDA 2019.
- Viltolarsen (Viltepso) — exon 53; FDA 2020.
- Casimersen (Amondys 45) — exon 45 (~ 8 % мутаций); FDA 2021.
В РФ доступность ограничена (через программы благотворительных фондов).
Генотерапия — delandistrogene moxeparvovec (Elevidys)
FDA-approved 2023 для DMD у детей 4+ лет. AAV-rh74-векторный микро-дистрофин — однократное в/в введение. Sarepta Therapeutics. Стоимость крайне высокая (> $3 млн в США). Эффективность изучается в долгосрочных РКТ. В РФ доступность пока ограничена.
HDAC-ингибитор — givinostat (Duvyzat)
FDA-approved 2024. Перорально. Уменьшает воспаление и фиброз в мышцах. Не зависит от типа мутации — может применяться у всех пациентов с DMD ≥ 6 лет. Italfarmaco.
Ataluren (Translarna)
Способствует «обходу» преждевременных стоп-кодонов (для nonsense-мутаций — ~ 13 % пациентов). EMA approved 2014 (условно). FDA отказался в 2023 году в утверждении из-за противоречивых данных эффективности.
Поддерживающая терапия
- Кардиозащита. ИАПФ (эналаприл, периндоприл) или БРА (валсартан) — с раннего возраста (до манифестации кардиомиопатии, по данным РКТ). β-блокаторы (карведилол) при снижении ФВ. Спиронолактон при выраженной кардиомиопатии. Имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор при тяжёлых нарушениях ритма.
- Респираторная поддержка. При FVC < 60 % — мониторинг ночной пульсоксиметрии и капнографии. NIV (неинвазивная вентиляция; BiPAP) сначала ночная, затем дневная. При невозможности эффективной NIV — инвазивная ИВЛ (через трахеостому).
- Ортопедическая. Растяжки ахилловых сухожилий и других мышц. Ортезы. Лечение сколиоза (наблюдение, корсетирование, при тяжёлом — спондилодез). Профилактика контрактур.
- Нутритивная. Питание с достаточным белком и кальцием. Витамин D, кальций добавки при ГКС-терапии. При нарушении глотания — гастростома (PEG).
- Физиотерапия. Регулярная щадящая ЛФК (растяжки, плавание, низкоинтенсивная аэробная нагрузка). НЕ изнурительная — может ускорить разрушение мышц.
Мультидисциплинарная команда DMD
По Birnkrant-Bushby (Lancet Neurology 2018, 3 части) — стандарт ведения пациента с DMD требует слаженной работы:
Ведущий специалист
- Детский невролог / нейрогенетик — координатор
- Педиатр первичного звена — наблюдение
- Терапевт после 18 лет — переход во взрослую помощь
Узкие специалисты
- Кардиолог
- Пульмонолог
- Ортопед (хирург)
- Эндокринолог
- Гастроэнтеролог / диетолог
- Генетик
Реабилитация и психосоциальная
- Физиотерапевт
- Эрготерапевт
- Логопед (при нарушении речи / глотания)
- Психолог
- Социальный работник
- Сообщества родителей
В России
Профильные центры: НМИЦ здоровья детей РАМН (Москва), Медико-генетический научный центр им. Бочкова, региональные детские неврологические отделения. Фонд «Гордей» (Москва) — поддержка пациентов с МДД. ОО «Семьи СМА» — родственная организация. Программа «Круг добра» — обеспечение дорогостоящими препаратами (Россия).
Алгоритм медработника при подозрении на МДД
Заподозрить
Мальчик 2–5 лет с задержкой моторного развития (поздно начал ходить, переваливающаяся походка, частые падения, трудности подъёма по лестнице, бега, прыжков). Псевдогипертрофия икроножных мышц. Положительный тест Гауэрса. Семейный анамнез — родственники мальчики по матери с подобными проблемами.
Скрининг — КФК
Креатинфосфокиназа (КФК) — главный лабораторный маркер. При МДД повышена в 50–200 раз нормы. Также проверить АЛТ, АСТ, ЛДГ, альдолазу (могут быть повышены). ВАЖНО: повышенные АЛТ / АСТ у мальчика без явной гепатологической причины — ОБЯЗАТЕЛЬНО проверить КФК. Часто МДД ошибочно интерпретируется как «гепатит».
Направление в медико-генетическую консультацию
Молекулярная диагностика гена DMD — золотой стандарт подтверждения. MLPA (выявляет 65–70 % мутаций — делеции и дупликации экзонов); при отрицательном MLPA — секвенирование гена / экзомное секвенирование (точечные мутации). После генетической верификации — медико-генетическое консультирование семьи (носительство у матери, риск для будущих детей).
Направление в мультидисциплинарный центр
НМИЦ ЗД РАМН (Москва), регионарные центры детской неврологии. Координация ведения по протоколу Birnkrant-Bushby 2018. Включение в реестр пациентов с DMD.
Базовое обследование органов
ЭКГ + ЭхоКГ (кардиомиопатия). Спирометрия + ночная пульсоксиметрия (дыхательная функция). Остеоденситометрия (остеопороз перед ГКС). МРТ мышц (по показаниям).
Старт базисной терапии — ГКС
Преднизолон 0,75 мг/кг/сут, deflazacort 0,9 мг/кг/сут, или vamorolone 6 мг/кг/сут (с 2023). Раннее начало (с 4–6 лет, до утраты амбулаторности). Контроль побочных эффектов (вес, рост, костная плотность, артериальное давление, глюкоза, катаракта).
Оценка показаний к таргетной терапии
По типу мутации: exon-skipping (eteplirsen/golodirsen/viltolarsen/casimersen — для exon 51, 53, 45); генотерапия Elevidys (для подходящих); givinostat (HDAC-ингибитор, не зависит от мутации). Решение — в специализированном центре. В РФ — через программу «Круг добра» (для детей).
Поддерживающая мультидисциплинарная терапия
Кардиозащита (ИАПФ/БРА рано, β-блокаторы при СН). Респираторная поддержка (NIV при FVC < 60 %). Ортопедия (растяжки, ортезы, спондилодез при тяжёлом сколиозе). Нутритивная (Vit D, кальций, белок, гастростома при необходимости). Физиотерапия (щадящая). Психосоциальная поддержка семьи. Переход во взрослую медицину к 18 годам.
Повышение квалификации — каталог 350+ программ
Профессиональная переподготовка — каталог
Типичные ошибки
1. Ошибочно интерпретировать повышенную АЛТ / АСТ как гепатит
Самая частая ошибка у педиатров и терапевтов. У мальчика 2–6 лет с повышенными АЛТ / АСТ без явной гепатологической картины (гепатомегалии, желтухи) — ОБЯЗАТЕЛЬНО проверить КФК. При МДД АЛТ / АСТ повышены за счёт мышечных, не печёночных, источников. Без КФК — диагноз МДД пропускается, время теряется.
2. Не выполнять тест Гауэрса
Простой клинический тест, занимающий 30 секунд. У ребёнка с задержкой моторного развития, переваливающейся походкой, частыми падениями — попросить встать из положения сидя на полу. Положительный «карабкание по себе» — патогномонично для МДД (и других мышечных дистрофий). Без целенаправленного теста — пропускается.
3. Откладывать начало ГКС
Глюкокортикоиды — основа базисной терапии при МДД. Раннее начало (с 4–6 лет) отсрочивает утрату амбулаторности на 2–4 года, уменьшает прогресс кардиомиопатии и сколиоза. Опасения по поводу побочных эффектов оправданы, но плюсы значительно перевешивают. Vamorolone (FDA 2023) — с улучшенным профилем побочных эффектов.
4. Не контролировать кардиомиопатию
Кардиомиопатия — главная причина смерти у современных пациентов с МДД (за счёт улучшения респираторной поддержки и продления жизни). Ежегодные ЭКГ + ЭхоКГ обязательны. Раннее начало ИАПФ / БРА — даже до манифестации кардиомиопатии — снижает прогресс. Кардиолога — в команду с раннего возраста.
5. Изнурительная физическая нагрузка
Изнурительные упражнения и эксцентрические нагрузки (бег с горы, тяжёлые силовые) могут УСИЛИТЬ разрушение мышечных волокон при МДД. Рекомендуются щадящие упражнения: плавание, низкоинтенсивная аэробная нагрузка, регулярные растяжки. Не «качать мышцы» — это вредно.
6. Не подумать о матери-носителе
Мать пациента с МДД — обычно бессимптомный носитель (в 67 % случаев). У неё может быть лёгкая кардиомиопатия. Все носители женщины подлежат скринингу — ЭКГ + ЭхоКГ. Также — генетическое консультирование для планирования будущих беременностей (риск передачи мальчику — 50 %; пренатальная / преимплантационная диагностика возможны).
Частые вопросы
Чем отличается Дюшен от Беккера?
Обе формы вызваны мутациями того же гена DMD. Отличие: при ДЮШЕННЕ мутации нарушают рамку считывания (out-of-frame) → дистрофин отсутствует или < 5 % нормы → тяжёлая клиника, начало в 2–5 лет, утрата амбулаторности к 11–13 годам без терапии. При БЕККЕРЕ мутации сохраняют рамку считывания (in-frame) → дистрофин частично функциональный (укороченный), 5–30 % нормы → мягче, начало в 5–15 лет, длительная амбулаторность (40+ лет), но кардиомиопатия часто становится ведущей причиной смерти.
Что такое тест Гауэрса?
Gowers sign (симптом Гауэрса, 1879) — патогномоничный клинический признак МДД и других проксимальных миопатий. Ребёнок при попытке встать из положения сидя на полу не может сделать это обычным образом из-за слабости тазового пояса. Он «карабкается по себе»: опирается руками на голени, затем на колени, затем на бёдра, постепенно «выпрямляясь». Тест положителен с 3–5 лет при МДД. Описан William Gowers в 1879 году.
Какова продолжительность жизни при современной терапии?
До эпохи современной мультидисциплинарной терапии (середина XX века) пациенты с МДД умирали в подростковом возрасте (медиана 19 лет). С внедрением ИВЛ / NIV, кардиопротекторов, ортопедических вмешательств, ГКС — современные пациенты при адекватном ведении доживают до 30–40 лет. С внедрением таргетной терапии и генотерапии (с 2016) ожидается дальнейшее увеличение продолжительности и качества жизни.
Что такое программа «Круг добра»?
Государственный фонд поддержки детей с тяжёлыми жизнеугрожающими и хроническими заболеваниями, в том числе редкими (Россия, с 2021). Финансирует приобретение дорогостоящих препаратов (включая таргетную терапию DMD — exon-skipping препараты, ataluren, vamorolone). Покрывает детей до 18 лет. Подача документов через лечащего врача в специализированном центре. После 18 лет — переход на другие программы (региональные, благотворительные фонды).
Возможна ли пренатальная диагностика?
Да. Если в семье есть пациент с подтверждённой генетической мутацией, при следующей беременности возможна: 1) преимплантационная генетическая диагностика (PGD) при ЭКО; 2) хорионбиопсия в 11–13 недель; 3) амниоцентез в 15–18 недель. Также — неинвазивный пренатальный тест NIPT (определение пола плода по крови матери с 10 недель) — позволяет родителям решить, продолжать ли инвазивную диагностику при мальчике. У матерей-носителей все беременности должны вестись с участием медицинского генетика.
Что такое exon-skipping и для каких пациентов он работает?
Exon-skipping — таргетная терапия с использованием антисмысловых олигонуклеотидов (фосфоротиоат), которые «маскируют» определённый экзон гена DMD, позволяя его «пропустить» при сплайсинге мРНК. Это восстанавливает открытую рамку считывания и приводит к синтезу частично функционального дистрофина (как при Беккере) у пациентов с out-of-frame делециями. Препараты: eteplirsen (exon 51, ~13% пациентов), golodirsen/viltolarsen (exon 53, ~8%), casimersen (exon 45, ~8%). Не работает у пациентов с другими типами мутаций. Требует генетического тестирования для определения подходящего препарата.
Что такое Elevidys (генотерапия)?
Delandistrogene moxeparvovec (торговое название Elevidys, Sarepta Therapeutics) — генотерапия для DMD. FDA-approved 2023 для пациентов 4+ лет с DMD. Использует AAV-rh74 (аденоассоциированный вирус) как вектор для доставки гена микро-дистрофина (укороченная функциональная версия дистрофина) в мышечные клетки. Однократная в/в инфузия. Не зависит от типа мутации (или для конкретных мутаций — данные уточняются). Стоимость в США — > $3 млн. Долгосрочная эффективность изучается. В РФ — пока недоступна (или через индивидуальные программы).
Болеют ли девочки МДД?
Очень редко. МДД — Х-сцепленное рецессивное заболевание; девочки-носительницы (XX с одной мутацией) обычно бессимптомны, хотя 8–10 % имеют клинические проявления (от лёгкой миопатии до тяжёлой полной формы) за счёт неравной X-инактивации (favoured inactivation нормальной X-хромосомы). Также девочки могут болеть при синдроме Тёрнера (45,X) с одной X-хромосомой, носящей мутацию, или редких сложных хромосомных аномалиях. Все носительницы подлежат скринингу ЭКГ + ЭхоКГ для выявления кардиомиопатии.
- Клинические рекомендации МЗ РФ «Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна. Прогрессирующая мышечная дистрофия Беккера» 2023 — base.garant.ru
- Birnkrant D. J., Bushby K. et al. «Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and neuromuscular, rehabilitation, endocrine, and gastrointestinal and nutritional management», Lancet Neurology 2018; 17(3):251–267.
- Birnkrant D. J., Bushby K. et al. «Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 2: respiratory, cardiac, bone health, and orthopaedic management», Lancet Neurology 2018; 17(4):347–361.
- Birnkrant D. J., Bushby K. et al. «Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 3: primary care, emergency management, psychosocial care, and transitions of care across the lifespan», Lancet Neurology 2018; 17(5):445–455.
- Monaco A. P. et al. «An explanation for the phenotypic differences between patients bearing partial deletions of the DMD locus», Genomics 1988 — Reading frame rule.
- Mendell J. R. et al. «Eteplirsen for the treatment of Duchenne muscular dystrophy», Annals of Neurology 2013 — обоснование exon-skipping терапии.
- Mendell J. R. et al. «Delandistrogene moxeparvovec gene therapy for Duchenne muscular dystrophy», JAMA Neurology 2020 — обоснование Elevidys.
- TREAT-NMD network — международная сеть с реестром пациентов и стандартами ухода.
- Российский Регистр пациентов с DMD; Фонд «Гордей» — поддержка семей с МДД в РФ.
- МКБ-10: G71 «Первичные поражения мышц» (G71.0 — мышечная дистрофия).
