Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ): BCR-ABL1, фазы заболевания и тактика TKI-терапии
Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ, chronic myeloid leukemia, CML; МКБ-10 C92.1 «Хронический миелолейкоз BCR/ABL-положительный») — клональное миелопролиферативное новообразование, развивающееся из плюрипотентной гемопоэтической стволовой клетки. Молекулярная основа — реципрокная транслокация t(9;22)(q34.1;q11.2), формирующая аномально укороченную хромосому 22 — филадельфийскую хромосому (Ph) — и слияние генов BCR (22q11) и ABL1 (9q34) с образованием конститутивно активной тирозинкиназы BCR-ABL1 p210 (классический ХМЛ), реже p190 (более типичен для Ph+ ОЛЛ) или p230. Ph-хромосома открыта в 1960 году в Philadelphia американскими исследователями Peter Nowell и David Hungerford (Cancer Res 1960; первая ассоциация хромосомного дефекта со злокачественным заболеванием). Молекулярная природа BCR-ABL1 описана Rowley 1973, клонирование — Heisterkamp et al. 1983. Заболеваемость 1–2 на 100 000 в год; медиана возраста 60–65 лет; M:Ж ≈ 1,3:1. ХМЛ — модельная опухоль таргетной терапии: появление иматиниба (Гливек, STI571) в 2001 году радикально изменило прогноз — 10-летняя выживаемость с 30 % выросла до 85–90 %. Заболевание имеет 3 фазы: хроническая фаза (CP) — у 95 % при дебюте, может длиться годами; фаза акцелерации (AP) — 1–2 года; бластный криз (BC) — терминальная, по картине ОМЛ (70 %) или ОЛЛ (30 %). Без лечения CP переходит в BC за 3–5 лет. Современная тактика по ELN 2020 и NCCN v.2.2024 — TKI 1-й линии: иматиниб 400 мг/сут (стандарт, дешевле, доступнее) ИЛИ 2-е поколение — нилотиниб 300 мг 2 р/сут, дазатиниб 100 мг/сут, бозутиниб 400 мг/сут (более глубокий и быстрый молекулярный ответ, выше потенциал treatment-free remission). Контроль ответа: количественная ПЦР BCR-ABL1 по International Scale (IS) — цели: ≤ 10 % в 3 мес (предотвращает неудачу), < 1 % (CCyR-эквивалент) в 12 мес, ≤ 0,1 % (MMR) — оптимальный. Понятие TFR (treatment-free remission) — попытка прекратить TKI у пациентов в стойком глубоком молекулярном ответе (DMR ≥ MR4.5 на > 2 года). Для резистентных пациентов с мутациями BCR-ABL1 (T315I и др.) — пониатиниб; новый класс STAMP-ингибиторов — асциминиб (Scemblix, FDA октябрь 2021, NCCN 2.2024 — опция 1-й линии у избранных пациентов после ASC4FIRST trial 2024). Аллогенная ТКМ — резерв при неудаче нескольких TKI и/или бластном кризе.
Чек-лист на приёме
Подозрение: пациент 50–70 лет с необъяснимым лейкоцитозом (часто > 50 ×10⁹/л) + спленомегалия + базофилия + сдвиг до миелоцитов. Диагноз: цитогенетика (Ph+) + молекулярка (BCR-ABL1 ПЦР) + трепанобиопсия. Лечение TKI после направления к гематологу. Контроль молекулярки каждые 3 месяца на International Scale (IS).
- Распознать. Часто случайная находка лейкоцитоза в ОАК. Лейкоциты 50–500 ×10⁹/л со сдвигом до миелоцитов и метамиелоцитов, базофилия (5–20 %), эозинофилия, тромбоцитоз (30 %), нормохромная анемия. Симптомы: слабость, утомляемость, потеря веса, потливость по ночам, лихорадка, дискомфорт в левом подреберье (спленомегалия), полнота после еды.
- Физикальное обследование. Спленомегалия (60–90 % при диагнозе, иногда массивная — на 10+ см ниже рёберной дуги), гепатомегалия. При бластном кризе — лимфаденопатия, инфильтрация кожи, ЦНС-симптоматика.
- Лабораторно. ОАК с лейкоформулой (сдвиг до миелоцитов, базофилия — патогномонично!), биохимия (повышение ЛДГ, мочевой кислоты), коагулограмма, ОАМ.
- Молекулярная диагностика (золотой стандарт).
- Цитогенетика — кариотипирование костного мозга, выявление Ph+; в РФ доступно в гематологических центрах.
- FISH на BCR-ABL1 — быстрее цитогенетики, можно из периферической крови.
- Количественная ПЦР BCR-ABL1 (RQ-PCR) на International Scale (IS) — основной маркёр ответа. Выполняется из периферической крови или костного мозга.
- Подтип транскрипта (p210, p190, p230) — определяет молекулярные маркёры мониторинга.
- Трепанобиопсия костного мозга. Подтверждение диагноза, оценка фазы (% бластов), гистологическая картина (гиперцеллюлярный КМ, миелоидная пролиферация, базофилия).
- Стратификация риска. По шкалам:
- Sokal (1984) — на основе возраста, размера селезёнки, тромбоцитов, % бластов.
- Hasford / EURO (1998) — добавляет базофилы, эозинофилы.
- EUTOS (2011) — упрощённая для TKI-эры.
- ELTS (EUTOS Long-Term Survival) (2016) — золотой стандарт для эры TKI; распределение на низкий, средний, высокий риск.
- Направление к гематологу. Срочно (в течение 1–2 недель) для верификации диагноза и инициации TKI. На догоспитальном этапе пациент может оставаться стабильным; острая ситуация — при бластном кризе (анемия, тромбоцитопения, инфекция).
- Старт TKI (только под гематологом). 1-я линия:
- Иматиниб 400 мг/сут (стандарт, дешевле, лучше переносимость).
- Нилотиниб 300 мг 2 р/сут.
- Дазатиниб 100 мг/сут.
- Бозутиниб 400 мг/сут.
- Асциминиб 80 мг/сут (1 раз) — новая опция 1-й линии по NCCN v.2.2024.
- Мониторинг ответа. Количественная ПЦР BCR-ABL1 IS каждые 3 месяца. Цели:
- 3 мес: ≤ 10 % (предотвращает неудачу).
- 6 мес: < 1 %.
- 12 мес: ≤ 0,1 % (MMR — оптимально).
- Длительно: глубокие MR (MR4 ≤ 0,01 %; MR4.5 ≤ 0,0032 %).
- Что НЕ делать. НЕ начинать гидроксикарбамид «вместо» TKI (можно как мост на 1–2 недели для контроля лейкоцитоза до молекулярной диагностики, далее — TKI). НЕ откладывать молекулярную диагностику. НЕ путать ХМЛ с реактивным лейкоцитозом (нет Ph+, нет базофилии). НЕ применять интерферон сейчас как 1-ю линию (резервный вариант, в эру TKI вытеснен).
Молекулярная основа
Филадельфийская хромосома
Открыта в 1960 году в Philadelphia американскими исследователями Peter Nowell (патолог) и David Hungerford (цитогенетик) — Nowell P. C., Hungerford D. A. «A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia», Science 1960; 132:1497. Это было ПЕРВОЕ доказанное хромосомное нарушение, ассоциированное со злокачественным заболеванием. В 1973 году Janet Rowley показала, что Ph-хромосома — результат реципрокной транслокации t(9;22)(q34;q11) (Nature 1973). В 1983 году Heisterkamp et al. клонировали ген BCR-ABL1.
BCR-ABL1 и тирозинкиназа
- Транслокация t(9;22)(q34.1;q11.2) — соединение C-конца гена ABL1 (хромосома 9) с N-концом BCR (хромосома 22).
- В зависимости от точки разрыва в BCR — разные формы белка:
- p210 BCR-ABL1 (M-bcr, e13a2/e14a2) — классический ХМЛ > 95 %.
- p190 BCR-ABL1 (m-bcr, e1a2) — типичен для Ph+ ОЛЛ, редко при ХМЛ.
- p230 BCR-ABL1 (μ-bcr, e19a2) — атипичная форма, нейтрофильная.
- BCR-ABL1 — конститутивно активная тирозинкиназа, активирующая множество путей: RAS/MAPK, JAK/STAT, PI3K/AKT, NF-κB → клональная пролиферация миелоидных клеток.
- Иматиниб (STI571) — первый таргетный ингибитор тирозинкиназы BCR-ABL1, разработан в 1990-х годах Brian Druker, Nick Lydon, Charles Sawyers; FDA одобрен в мае 2001 года; перевернул лечение ХМЛ.
Эпидемиология
- Заболеваемость 1–2 на 100 000 в год.
- ~ 15–20 % всех взрослых лейкозов.
- Медиана возраста 60–65 лет; у детей встречается крайне редко.
- Мужчины : женщины ≈ 1,3 : 1.
- Один из факторов риска — высокие дозы ионизирующего излучения (пострадавшие после Хиросимы, Нагасаки, Чернобыля); большинство случаев — спорадические, без идентифицируемой причины.
Код МКБ-10
C92.1 «Хронический миелолейкоз, BCR/ABL-положительный». Раздел C92 «Миелоидный лейкоз».
Фазы и критерии (ВОЗ 2022, ELN 2020)
| Фаза | Критерии | Тактика |
|---|---|---|
| Хроническая (CP) | Бласты в крови или КМ < 10 %; нет критериев AP/BC; обычно при дебюте у 95 % | TKI 1-й линии; контроль молекулярки |
| Акцелерации (AP) | Хотя бы один: 1) бласты 10–19 % в крови или КМ; 2) базофилы ≥ 20 % в крови; 3) тромбоцитопения < 100 ×10⁹/л (не от терапии); 4) тромбоцитоз > 1000 ×10⁹/л неконтролируемый; 5) спленомегалия и/или лейкоцитоз неконтролируемые; 6) дополнительные хромосомные аномалии в Ph+ клетках; 7) мутации T315I, compound BCR-ABL1, других ключевых сайтов | 2–3 поколение TKI; рассмотреть ТКМ; госпитализация |
| Бластный криз (BC) | Бласты ≥ 20 % в крови или КМ; ИЛИ экстрамедуллярное распространение бластов; ИЛИ большие очаги бластов в КМ-биопсии | Индукция как для острого лейкоза (по типу AML или ALL); ТКМ при возможности; пониатиниб + химия |
Без лечения CP → BC за 3–5 лет. При адекватной TKI-терапии переход в AP/BC случается редко (у 1–2 % пациентов в год), особенно при глубоком молекулярном ответе.
Клиника и диагностика
Симптомы
- 30–50 % пациентов — БЕССИМПТОМНЫ при диагнозе (случайная находка в ОАК).
- Слабость, утомляемость (от анемии и опухолевой нагрузки).
- Дискомфорт в левом подреберье от спленомегалии; полнота после еды (early satiety).
- Потеря веса, потливость по ночам, субфебрилитет.
- Геморрагические явления (петехии, кровоточивость дёсен) при тромбоцитозе с тромбоцитопатиями или тромбоцитопении.
- Боли в костях.
- Лейкостаз (при крайне высоких лейкоцитах > 200 ×10⁹/л) — нарушения зрения, головные боли, приапизм у мужчин.
Лабораторные находки
- Лейкоцитоз 50–500 ×10⁹/л со сдвигом «налево» до миелоцитов и метамиелоцитов; все стадии миелоидного созревания представлены.
- Базофилия (5–20 % и более) — важный диагностический признак, дифференцирует от реактивного лейкоцитоза.
- Эозинофилия (умеренная).
- Тромбоцитоз (у 30–50 %).
- Анемия (нормохромная, нормоцитарная).
- Повышение ЛДГ, мочевой кислоты (за счёт большого клеточного оборота).
- Снижение активности щелочной фосфатазы нейтрофилов (NAP-score) — исторический маркёр, сейчас редко используется.
Цитогенетика и молекулярка
- Кариотипирование костного мозга — Ph+ (t(9;22)) у > 90 % пациентов.
- FISH на BCR-ABL1 — быстрая верификация, можно из периферической крови; выявляет случаи с Ph- ХМЛ (атипичные транслокации) или дополнительные изменения.
- Количественная ПЦР BCR-ABL1 (RQ-PCR) — золотой стандарт мониторинга. Результат в % BCR-ABL1/контроль на International Scale (IS).
- При резистентности к TKI — секвенирование киназного домена BCR-ABL1 для выявления мутаций (T315I, F317L, E255K и др.).
Трепанобиопсия костного мозга
- Гиперцеллюлярный КМ.
- Миелоидная пролиферация всех стадий с преобладанием зрелых форм.
- Базофилия костного мозга.
- Мегакариоцитарная пролиферация (мелкие, моноядерные мегакариоциты).
- В CP — фиброз минимальный; в AP/BC — может быть выраженный.
Лечение — TKI (тирозинкиназные ингибиторы)
TKI 1-й линии (ELN 2020, NCCN v.2.2024)
| Препарат | Поколение | Доза | Особенности |
|---|---|---|---|
| Иматиниб (Гливек, дженерики) | 1-е | 400 мг 1 р/сут | Стандарт. Доступнее, дешевле. Лучшая переносимость. FDA 2001. |
| Нилотиниб (Тасигна) | 2-е | 300 мг 2 р/сут (натощак!) | Глубже молекулярный ответ. CV-побочки (ишемия, инфаркты). FDA 2010. |
| Дазатиниб (Спрайсел) | 2-е | 100 мг 1 р/сут | Активен при F317L, F359V мутациях. Плевральные выпоты (~25 %). FDA 2006. |
| Бозутиниб (Босулиф) | 2-е | 400 мг 1 р/сут | Диарея (типичный побочный). FDA 2012 (резерв), 2017 (1-я линия). |
| Асциминиб (Scemblix) | STAMP-ингибитор (myristoyl-site) | 80 мг 1 р/сут | Новая опция 1-й линии по NCCN v.2.2024 после ASC4FIRST trial 2024. FDA октябрь 2021 (резерв). |
TKI 2-3-й линии и резерв
- Пониатиниб (Iclusig) — 3-е поколение, активен при T315I мутации (которая делает резистентным к иматинибу, нилотинибу, дазатинибу). FDA 2012. CV-побочки серьёзные (тромбозы, ишемия, гипертензия) — Black Box Warning. Доза 45 мг/сут (можно снижать до 15 мг при достижении ответа).
- Асциминиб — также при T315I.
- Аллогенная ТКМ — у молодых пациентов после неудачи 2–3 TKI, при BC. Куративная опция, но риск летальности от ТКМ-связанных осложнений 10–30 %.
- ИНФ-α — исторически использовался до иматиниба; сейчас — резерв при противопоказаниях к TKI (беременность, аллергия).
Выбор 1-го TKI
- Низкий риск ELTS — иматиниб (часто достаточно, доступнее).
- Средний-высокий риск ELTS — TKI 2-го поколения (более глубокий ответ, ниже риск прогрессии).
- Молодые пациенты с целью TFR — TKI 2-го поколения или асциминиб для глубокого ответа быстрее.
- Коморбидность ССС (диабет, гипертензия, ИБС) — иматиниб или асциминиб (нилотиниб — нет, ризк ишемии).
- Хронические заболевания лёгких — не дазатиниб (плевральные выпоты).
- Хроническая диарея — не бозутиниб.
Молекулярный ответ и мониторинг
International Scale (IS) для BCR-ABL1
Стандартизированная шкала, где «100 %» — устанавливается по уровню до лечения. Результаты во всех лабораториях должны быть на IS, иначе их нельзя сравнивать.
| Уровень ответа | BCR-ABL1 IS | Эквивалент |
|---|---|---|
| EMR (Early Molecular Response) | ≤ 10 % | На 3 месяца — предотвращает неудачу |
| CCyR-эквивалент | < 1 % | Полный цитогенетический ответ |
| MMR (Major Molecular Response) | ≤ 0,1 % | «3-log снижение» от стандарта |
| MR4 | ≤ 0,01 % | «4-log снижение» |
| MR4.5 | ≤ 0,0032 % | «4.5-log снижение» |
| MR5 | ≤ 0,001 % | «5-log снижение», ниже чувствительности |
Цели по ELN 2020
| Время | Оптимальный ответ | Предупреждение (warning) | Неудача (failure) |
|---|---|---|---|
| 3 месяца | ≤ 10 % | > 10 % (проверить через 3 мес) | — |
| 6 месяцев | ≤ 1 % | 1–10 % | > 10 % |
| 12 месяцев | ≤ 0,1 % | 0,1–1 % | > 1 % |
Тактика при неудаче
- Проверить комплаентность.
- Секвенирование киназного домена BCR-ABL1 — поиск мутаций.
- Смена TKI на 2-го поколения (если был иматиниб) или 3-го поколения (пониатиниб) при T315I.
- Рассмотреть аллогенную ТКМ при множественной резистентности или AP/BC.
Частота анализа RQ-PCR
- Каждые 3 месяца до достижения MMR.
- После MMR — каждые 3–6 месяцев пожизненно.
- При планировании TFR — каждый месяц первые 6 мес после отмены, потом каждые 2 мес ещё 6 мес, потом каждые 3 мес.
Treatment-Free Remission (TFR) — попытка отмены TKI
TFR — попытка прекращения TKI у пациентов с глубоким стойким молекулярным ответом. Концепция выросла из французских исследований STIM (Stop Imatinib) 2010 и EURO-SKI 2018.
Кандидаты на TFR (ELN 2020 / NCCN v.2.2024)
- Хроническая фаза ХМЛ при дебюте.
- Типичный транскрипт BCR-ABL1 (p210).
- Длительность TKI ≥ 5 лет (иматиниб) или ≥ 4 лет (TKI 2-го поколения).
- Длительность DMR (MR4 или глубже) ≥ 2 лет, желательно MR4.5.
- Возможность ежемесячного мониторинга RQ-PCR.
- Доступ к ремиссии в случае молекулярного рецидива.
Результаты TFR
- ~ 40–60 % пациентов сохраняют ремиссию после отмены TKI.
- 40–60 % имеют молекулярный рецидив (обычно в первые 6 месяцев); возобновление TKI обычно восстанавливает MMR / DMR.
- «Withdrawal syndrome» — мышечно-скелетные боли у 20–30 % после отмены, обычно проходят за недели.
Критерий «потери TFR»
Потеря MMR (BCR-ABL1 IS > 0,1 %) — показание к возобновлению TKI.
Частые вопросы
Можно ли вылечить ХМЛ?
«Вылечить» в смысле полного устранения клона — только аллогенная ТКМ (но с риском 10–30 % летальности). При адекватной TKI-терапии большинство пациентов имеют выживаемость, близкую к общепопуляционной. Часть пациентов с глубоким стойким молекулярным ответом могут попытаться TFR — приём TKI прекращается, и ~ 40–60 % из них остаются без рецидива неопределённо долго (это считают «функциональным излечением»). Большинство, однако, нуждаются в постоянной TKI-терапии.
Какой TKI лучше для начала?
Решение индивидуальное по гематологу. Иматиниб 400 мг — стандарт, дешевле, лучшая долгосрочная переносимость, нет CV-побочек. TKI 2-го поколения (нилотиниб, дазатиниб, бозутиниб) — дают более быстрый и глубокий молекулярный ответ, увеличивают шансы на TFR, но имеют свои побочные эффекты (сердце, лёгкие, диарея). Асциминиб (Scemblix) — новый STAMP-ингибитор, по ASC4FIRST 2024 показал превосходство над всеми сравнениями. По ELTS-риску, коморбидности, бюджету — выбор подбирается.
Что такое мутация T315I и почему она важна?
T315I — точечная мутация в киназном домене BCR-ABL1 (замена треонина на изолейцин в позиции 315), которая делает белок резистентным к иматинибу, нилотинибу, дазатинибу, бозутинибу. Единственные эффективные опции при T315I — пониатиниб (Iclusig) и асциминиб (Scemblix). При появлении неудачи TKI следует секвенировать киназный домен для выявления T315I и других мутаций.
Можно ли беременеть на TKI?
TKI противопоказаны при беременности (тератогенность, особенно в 1-м триместре). Если женщина с ХМЛ планирует беременность, тактика: 1) при стойком DMR ≥ 2 лет — можно попытаться TFR до планируемой беременности; 2) при необходимости лечения — переход на ИНФ-α (он безопасен при беременности и не проникает через плаценту); 3) у мужчин на иматинибе/дазатинибе зачатие, как правило, безопасно (но обсуждать индивидуально). После родов — возобновление TKI; кормление грудью противопоказано.
Что значит «бластный криз»?
Бластный криз (BC) — терминальная фаза ХМЛ, когда заболевание приобретает картину острого лейкоза с бластами ≥ 20 % в крови или КМ. Может быть миелоидного типа (~ 70 %) или лимфоидного (~ 30 %). Прогноз серьёзный — медиана выживаемости 6–12 месяцев без ТКМ. Лечение: индукция как при остром лейкозе соответствующего типа + продолжение TKI (часто пониатиниб) + аллогенная ТКМ при возможности. В эпоху TKI BC встречается значительно реже (1–2 % в год при адекватной терапии).
Где в России лечат ХМЛ?
Профильные центры: НМИЦ гематологии (Москва), НИИ ДОГиТ им. Раисы Горбачёвой (СПб), РОНЦ им. Блохина (Москва), Гематологические отделения крупных областных больниц. Молекулярная диагностика BCR-ABL1 — в лабораториях гематологических центров, ряд коммерческих лабораторий. TKI входят в программу «14 ВЗН» (высокозатратные нозологии) — пациенты получают иматиниб, нилотиниб, дазатиниб бесплатно через федеральный список. Асциминиб — по индивидуальной программе.
Можно ли прекратить лечение, если ответ отличный?
TFR (treatment-free remission) — официально допустимая практика по ELN 2020 / NCCN v.2.2024 у тщательно отобранных пациентов: длительная TKI-терапия ≥ 4–5 лет, глубокий молекулярный ответ (MR4 или глубже) ≥ 2 лет, типичный транскрипт BCR-ABL1 p210, возможность ежемесячного мониторинга. Около 40–60 % пациентов сохраняют ремиссию неопределённо долго; остальные имеют молекулярный рецидив (обычно в первые 6 месяцев) — возобновление TKI почти всегда восстанавливает MMR/DMR. Решение принимается совместно с гематологом.
Какова прогностическая роль базофилии?
Базофилия — один из ключевых лабораторных признаков ХМЛ. По шкале EUTOS — повышение базофилов ≥ 4 % коррелирует с худшим прогнозом по достижению CCyR на иматинибе. По ВОЗ-критериям AP — базофилы ≥ 20 % в периферической крови — критерий фазы акцелерации. При прогрессии ХМЛ часто наблюдается прогрессивное нарастание базофилии. Контроль базофилов в ОАК — важная часть мониторинга.
- МКБ-10: C92.1 «Хронический миелолейкоз, BCR/ABL-положительный».
- Клинические рекомендации МЗ РФ «Хронический миелолейкоз» (рубрикатор cr.minzdrav.gov.ru).
- Программа «14 высокозатратных нозологий» (ВЗН) — включает ХМЛ — consultant.ru
- Nowell P. C., Hungerford D. A. «A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia», Science 1960; 132:1497 — открытие Ph-хромосомы.
- Rowley J. D. «Letter: A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining», Nature 1973; 243:290–293 — реципрокная природа транслокации.
- Hochhaus A. et al. «European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia», Leukemia 2020; 34:966–984 — основной международный гайдлайн.
- NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology «Chronic Myeloid Leukemia», version 2.2024.
- Druker B. J. et al. «Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia (STI571)», NEJM 2001; 344:1031–1037 — введение иматиниба.
- Cortes J. E. et al. «A phase 2 trial of ponatinib in Philadelphia chromosome-positive leukemias», NEJM 2013; 369:1783–1796.
- Hochhaus A. et al. «Asciminib in newly diagnosed chronic myeloid leukemia» (ASC4FIRST trial primary analysis at 48 weeks), NEJM 2024; 391:885–898 (опубликовано 31.05.2024). На основании этого FDA 29.10.2024 одобрил асциминиб для впервые выявленной Ph+ ХМЛ в хронической фазе.
- Sokal J. E. et al. «Prognostic discrimination in 'good-risk' chronic granulocytic leukemia», Blood 1984 — шкала Sokal.
- Hasford J. et al. «A new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia», J Natl Cancer Inst 1998 — шкала Hasford/EURO.
- Hasford J. et al. «Predicting complete cytogenetic response and subsequent progression-free survival in 2060 patients with CML on imatinib treatment: the EUTOS score», Blood 2011 — EUTOS.
- Pfirrmann M. et al. «Prognosis of long-term survival considering disease-specific death in patients with chronic myeloid leukemia», Leukemia 2016 — ELTS.
